Ваш дерматолог

   
врач - дерматолог

 

 

Лихорадка - этиология и патогенез

 

Большая медицинская энциклопедия
Автор: П. Н. Веселкин.

 

Поскольку лихорадка является типичным симптомом многих различных по своей этиологии болезней, не вполне корректно говорить об этиологии лихорадочной реакции. Однако практикующие врачи, имея дело с больным в лихорадочном состоянии, обычно подразделяют лихорадки в этиологическом плане на:

  • инфекционные;
  • неинфекционные (асептические).

Поэтому такое разделение лихорадочных состояний сохраняет практическое значение.

Подавляющее большинство инфекционных заболеваний бактериального и вирусного происхождения сопровождается лихорадкой. При инфекционных процессах пирогенность возбудителя в основном опосредуется образованием гранулоцитами и моноцитами эндогенного лейкоцитарного пирогена. Эндогенный пироген продуцируется инфекционных при фагоцитозе бактерий, частиц, вирусов и контакте с бактериальными пирогенами, циркулирующими в крови, или тем же процессом, протекающим в очагах инфекционного воспаления, возникающих на месте внедрения инфекционного агента, или по ходу развития инфекционного процесса в различных тканях и органах.

К неинфекционным лихорадкам относят лихорадочные реакции, возникающие при асептическом воспалении, обусловленном механическим, химическим или физическим локальным повреждением тканей, а также при некрозе тканей на почве нарушения кровообращения (например, при инфаркте миокарда). Развитие лихорадки в подобных случаях определяется эмиграцией в очаг воспаления лейкоцитов, активирующихся при этом и начинающих продуцировать лейкоцитарный пироген. Таким образом, несмотря на различие этиологии, патогенетический механизм возникновения лихорадки тот же, что и механизм её возникновения при инфекционном воспалении.

Без эмиграции лейкоцитов не развивается в повреждённых тканях и воспаление. Например, в опытах А. В. Сорокина и Н. А. Калининой в 1964 году повторным введением эмбихина вызывалась глубокая лейкопения у кроликов. Последующее внутримышечное введение скипидара на фоне лейкопении не сопровождалось ни воспалением на месте введения, ни лихорадкой, характерной для такой химической травмы. Однако на введение лейкоцитарного пирогена эти кролики реагировали такой же лихорадкой, как и здоровые. O. Westphal в 1952 году показал, что введение в очаг асептического воспаления гиалуронидазы, вызывающей повышение проницаемости сосудов, ускоряет развитие лихорадки, свидетельствуя о поступлении в кровь из воспалительного очага пирогена. Из небактериальных веществ пирогенными свойствами обладают метаболиты стероидных гормонов (этиохоланолон, прегнан и др.). Большинство данных о пирогенности веществ этого класса получены при их подкожном введении, вызывающем слабое асептическое воспаление. P. Bodel и M. Dillard (1968 год) показали, что этиохоланолон стимулирует выработку лейкоцитами пирогена при их инкубации in vitro. Были выдвинуты различные гипотезы о роли стероидов в возникновении лихорадки, например, во время менструации.

Неинфекционные лихорадочные состояния на почве функциональные нарушения центральной нервной системы (так называемые «термоневрозы») встречаются сравнительно редко. Некоторые авторы вообще отрицали возможность такого развития лихорадки, считая её причиной в таких случаях нераспознанное инфекционное заболевание. Однако нельзя вообще отрицать возможность так называемая «лихорадка на нервной почве». Помимо наблюдений над душевнобольными, известны случаи повышения температуры у здоровых людей, особенно у возбудимых женщин, детей, ораторов, актёров, студентов во время экзаменационной сессии и у других лиц в результате сильных эмоций. При так называемой «эмоциональной» лихорадке «возмущение» центра терморегуляции возникает без участия пирогенов. Близко к асептической лихорадке стоит и гипертермия при мышечной работе; у тренированных спортсменов она возникает ещё в предстартовом состоянии. Показано, что степень повышения температуры тела при дозированной мышечной деятельности, как и при лихорадке, одинакова и в холоде и в тепле, что свидетельствует о её в основном регуляторном характере. Ещё С. П. Боткин считал гипертермию при мышечной работе физиологическим аналогом лихорадки.

Физиологические суточные колебания температуры тела человека в пределах 1,0-1,2°C также не зависят от пирогенной стимуляции центров. Лихорадку удаётся вызвать и по механизму условного рефлекса. Во всех этих случаях временное смещение уровня регулирования температурного гомеостаза на более высокий уровень индуцируется из высших отделов мозга. Физиологический механизм индукции эмоциональной лихорадки и суточной периодики колебаний температуры тела остаётся ещё невыясненным.

Особую группу неинфекционных лихорадок составляют лихорадочные реакции, связанные с иммунными и иммунопатологическими процессами и аллергическими реакциями. При большом разнообразии форм и проявлений этих процессов лихорадка при них также связана с образованием эндогенного (лейкоцитарного) пирогена.

Асептические лихорадки, возникающие при повреждении различных отделов мозга, например, спинного мозга в шейном отделе, при кровоизлияниях в мозг, при опухолях, локализующихся вблизи центра терморегуляции, при так называемом «тепловом уколе» (в эксперименте) в область гипоталамуса и др., связаны также с развитием реактивного асептического воспаления, хотя в известных случаях играет роль и механическое раздражение центральных терморегулирующих структур мозга.

В основе развития лихорадочной реакции лежит функциональная перестройка центра терморегуляции, наблюдающаяся при раздражении его пирогенами. Изменения в нервных центрах предшествуют повышению температуры тела и выражаются объективно в изменении порогов чувствительности центра терморегуляции к поступающим в него температурным (холодовым и тепловым) афферентным сигналам. Передняя область гипоталамуса обладает высокой чувствительностью к локальным изменениям в ней температуры.

В опытах на кроликах с локальным кратковременным охлаждением и нагреванием переднего гипоталамуса показано, что уже через 7-10 минут после введения в кровь бактериального или лейкоцитарного пирогена резко понижается порог его чувствительности к холодовому раздражению и повышается к тепловому. По данным Е. М. Белявского и Е. Абрамовой в 1975 году, уже через несколько минут после внутривенного введения пирогенных препаратов биоэлектрическая активность холодочувствительных нейронов переднего гипоталамуса повышается, а активность теплочувствительных – тормозится. Полагают, что эти изменения порогов термочувствительности переднего гипоталамуса под влиянием пирогенов и определяют (на нейрональном уровне) смещение вверх установленного уровня регулирования температурного гомеостаза при лихорадке.

Стадия подъёма температуры тела при лихорадке характеризуется и некоторыми другими функциональные изменениями в центральной нервной системы. В опытах на животных и в результате наблюдений за людьми при вакцинации установлено, что повышение температуры сопровождается удлинением латентного периода сгибательного рефлекса задних конечностей у животных и коленного рефлекса у человека. При перерезке спинного мозга у животного на уровне C6 введение пирогенов такого эффекта не вызывает, что указывает на индукционную природу торможения спинномозговых рефлексов с вышележащих отделов мозга; П. С. Хомуло в 1957 году описал торможение условных рефлексов в этом периоде и восстановление их в следующем периоде. На высоте лихорадки порог чувствительности переднего гипоталамуса к холоду повышается, к теплу снижается и его термочувствительность уравновешивается на новом уровне. В стадии спада лихорадки чувствительность к холоду резко снижается, а к теплу несколько повышается. По мере возвращения температуры тела к нормотермии пороги температурной чувствительности постепенно нормализуются.

Физиологический механизм повышения температуры тела при лихорадке

Физиология разогревания тела при лихорадке всесторонне изучена. В стадии подъёма температуры накопление тепла в теле осуществляется механизмами физической и химической терморегуляции: ограничением теплоотдачи и возрастанием теплопродукции, особенно резкими при ознобе, когда повышение мышечного тонуса переходит в мышечную дрожь. В норме эти же терморегуляторные реакции возникают в организме при борьбе с холодом, однако при лихорадке они активно запускаются организмом под влиянием пирогенов.

И в тепле и в холоде подъём температуры тела при лихорадке одинаков, так как лимитируется интенсивностью пирогенной стимуляции центра терморегуляции. По достижении заданного уровня повышения теплосодержания и температуры тела теплопродукция понижается нередко до исходного нормального уровня. Поддержание же высокой температуры обусловливается уравновешиванием теплоотдачи с теплопродукцией, то есть сохранением тепла, накопленного в первой стадии лихорадки, без дальнейших энергетических затрат.

При некоторых инфекционных болезнях (например, стафилококковой токсикоинфекции) теплопродукция может оставаться повышенной и на высоте лихорадки, но у взрослых и в этих случаях температурная кривая регулируется механизмом теплоотдачи. На высоте лихорадки механизм терморегуляции на новом уровне теплосодержания в теле в большинстве случаев полностью сохраняет способность к адаптивным реакциям на колебания температуры окружающей среды и не связанное с механизмом лихорадки повышение теплопродукции в организме (например, при мышечной работе лихорадящего). Это обусловливает давно известную независимость высоты температуры при лихорадке от температуры окружающей среды.

Интенсивность лихорадочной реакции может меняться в зависимости от функционального состояния центральной нервной системы в момент воздействия пирогенов. Возбудимость центра терморегуляции и его реактивность по отношению к пирогенной стимуляции может повышаться или снижаться под влиянием различных фармакологических веществ, колебания содержания в крови некоторых гормонов и др. Например, по данным Г. И. Медведевой (1978 год), реакция центра на пирогены резко повышается при гипертиреозе; у больных, страдающих тиреотоксикозом, лихорадка необычно высокая, при гипотиреозе, напротив, - ослабленная. Слабее лихорадят больные с гипофизарной недостаточностью.

Введение больших доз кортизона снижает реакцию на бактериальные пирогены и тормозит образование эндогенного (лейкоцитарного) пирогена. Реактивность центра терморегуляции зависит от функционального состояния коры головного мозга и от индукционных отношений коры с подкорковыми структурами. При удалении коры головного мозга в эксперименте или угнетении её функций обычно наблюдается повышение реактивности центра терморегуляции на пирогены. Например, собаки, лишённые зрения, слуха и обоняния (операция В. С. Галкина) спят большую часть суток, кора головного мозга в это время бездействует; Г. М. Даудовой в 1957 году установлено, что реакция на пирогены на этом фоне почти вдвое выше, чем у этих же животных при бодрствовании, вызываемом механическими раздражениями извне. Повышенная реакция на пирогены наблюдается также у больных с недоразвитием коры мозга (олигофрения), а также при маниакально-депрессивном психозе в фазе возбуждения. Известны и спонтанные колебания температуры тела у душевнобольных, наблюдавшиеся ещё В. М. Бехтеревым; возможны высокие её подъёмы при истерии.

На реактивность центра на температурную и пирогенную стимуляцию могут влиять и рефлексы с внутренних органов; например, в опытах M. X. Гришуковой в 1961 году введение кроликам тифозной вакцины под капсулу почки тормозит дрожь у охлаждаемых животных; у интактных кроликов это вызывает снижение температуры тела на 1°C и более, лихорадка развивается, не достигая высоких цифр, с запозданием на 1-2 часа. Атропин ослабляет указанные реакции, что говорит об их связи с парасимпатической иннервацией. Нельзя исключить значения рефлекторных изменений возбудимости центра терморегуляции на пирогенную стимуляцию при резких болевых раздражениях; так, подкожное введение собакам пирогенной вакцины в зоне кожной гиперестезии вызывает необычно острое развитие лихорадки.

Повышение температуры тела при лихорадке принципиально отличается от перегревания организма не только по механизмам развития, но и тем, что температура тела активно регулируется при лихорадке на новом уровне самим организмом. При перегревании температура тела начинает повышаться только после того, как максимальное напряжение физиологических механизмов теплоотдачи оказывается в данных условиях недостаточным для выведения в окружающую среду тепла с той же скоростью, с какой образуется оно в теле. Степень повышения температуры тела при перегревании прямо определяется физическими условиями теплообмена организма с окружающей средой. При остром перегревании повышение температуры тела до 39,5°C человеком переносится плохо, описаны смертельные случаи при острой гипертермии в этих пределах.

Бактериальные пирогены являются сильными стрессорными агентами, и их введение сопровождается, кроме лихорадки, стрессорной (гормональной) реакцией; однако Г. И. Медведевой, Г. З. Абдуллиным, Л.Н. Ниловой в 1979 году показано, что очищенный лейкоцитарный пироген вызывает лихорадку без существенного изменения уровня кортикостероидов в крови. Введение бактериальных и лейкоцитарного пирогенов вызывает в крови начальную лейкопению перераспределительного характера с последующим нейтрофильным лейкоцитозом.

В 50 годах XX века был установлен ряд принципиально важных фактов. E. Atkins и W. B. Wood (1955 год) обнаружили, что через 20-30 минут после введения бактериального пирогена в крови животного появляется термолабильный (белковый) пироген. J. L. Bennet и P. B. Beeson в 1953 году выявили способность лейкоцитов асептического перитонеального экссудата, состоящего вначале в основном из сегментоядерных лейкоцитов, выделять термолабильный пироген в окружающую его среду и при их инкубации in vitro. M. K. King в 1958 году показал, что так называемые «спокойные» лейкоциты крови не содержат в себе пирогена в готовом виде; он образуется в них de novo только при их активации.

Боудл и Аткинс в 1977 году установили, что лейкоцитарный пироген образуется как в гранулоците, так и в клетках системы макрофагов (циркулирующие моноциты крови и лимфы и фиксированные макрофаги селезёнки, печени, лимфатических узлов). Активация так называемых «спокойных гранулоцитов» возникает при контакте клеток с бактериальными пирогенами и другими агентами экзогенного и эндогенного происхождения (дериваты стероидных гормонов), антигранулоцитарной цитотоксической сывороткой (по данным А. В. Сорокина, О. М. Ефремова, О. А. Элькиной), а также в процессе фагоцитоза различных частиц (микробных клеток, частиц вирусов и индифферентных частиц латекса, обработанных глутаральдегидом птичьих эритроцитов). Как установлено Боудлом и Миллером в 1977 году, моноциты (предположительно и гранулоциты) активируются также при фагоцитозе ими иммунных комплексов антиген – антитело.

Лимфоциты, реагируя на специфическое антигенное раздражение, пирогена не образуют; Аткинс и Боудл (в 1971 году) полагают, что они выделяют при этом неспецифический митоген (или лимфокин), стимулирующий активацию моноцитов и образование ими лейкоцитарного пирогена. Однако этот механизм ещё нуждается в подтверждении. Специфические иммунные реакции на уровне стимуляции антигенами продукции лейкоцитарного пирогена макрофагами тесно связаны с возникновением неспецифической лихорадочной реакции.

В процессе образования и выделения фагоцитами лейкоцитарного пирогена различают фазу активации лейкоцита, связанную с повышением и перестройкой типа его метаболизма (преимущественное использование энергии анаэробного гликолиза и запуск нового белкового синтеза в фазе активации с выделением в дальнейшем пирогена в окружающую лейкоциты среду). D. Moore и Вуд в 1970 году установили, что блокада цианидами аэробного дыхания лейкоцитов, помещение их в бескислородную среду не влияют на фагоцитарную активность лейкоцитов и образование пирогена. Фаза активации длится в опытах с инкубацией лейкоцитов in vitro 1-2 часа. Фаза выделения пирогена у гранулоцитов 16-18 часов, у моноцитов до 35 часов Воздействие блокаторов белкового синтеза (например, циклогексемида и др.) в фазе активации блокирует процесс образования и последующего выделения лейкоцитами пирогена, но почти не влияет на него при введении блокаторов в фазе выделения, когда синтез пирогена (или его предшественника пропирогена) уже начат. В одинаковых условиях активации моноциты продуцируют значительно больше пирогена, чем гранулоциты. Моноцитарный и гранулоцитарный пирогены представляют собой массивный белковый комплекс, только ничтожная низкомолекулярная часть которого обладает видонеспецифической пирогенной активностью. Их химический состав сходен, но не тождествен.

Несколько иначе, чем в гранулоцитах, по-видимому, протекает синтез пирогена в моноцитах. Роль моноцитарного пирогена в развитии лихорадки привлекает сейчас к себе особенно большое внимание. Полагают, что его продукция обусловливает, в частности, возможность высокой лихорадки при агранулоцитозе или гранулоцитопении различного происхождения и развитие лихорадки в сенсибилизированном организме.

Начатое Н. А. Федоровым И. В. Сорокиным в 1977 году изучение биологических свойств различных фракций гранулоцитарного пирогена показало, что его высокомолекулярная (апирогенная) фракция стимулирует лейкоцитопоэз, а низкомолекулярная (пирогенная) фракция его тормозит. Фазе выделения пирогена предшествует выделение гранулоцитами ряда биологически активных веществ, обладающих бактерицидным действием. Продукты распада ядер гранулоцитов при воспалении (гистоны) также обладают антимикробным действием. Активные макрофаги, кроме пирогена, продуцируют интерферон, простагландины, лизоцим, возможно, и другие биологически активные вещества.

В механизме перестройки установленного уровня функции центра терморегуляции при лихорадке первичное значение придают аккумуляции в самих нервных клетках циклической 3, 5-АМФ в результате ингибиции фермента фосфодиэстеразы, разрушающего циклическую 3, 5-АМФ и лимитирующего в норме постоянное её содержание в клетках. W. K. Philipp-Dormston в 1976 году и C. Rosendorlf в 1976 году было показано, что естественным ингибитором фосфодиэстеразы является простагландин E1, сецернируемый клетками переднего гипоталамуса под влиянием лейкоцитарного пирогена и накапливающийся при лихорадке в цереброспинальной жидкости.

В проблеме представлений о молекулярном уровне пускового механизма лихорадки ещё немало неясностей и противоречий. Так, например, W. I. Cranston в 1975 году в опытах на животных с длительным капельным введением в вену эндогенного пирогена подтвердил многократно описанное в литературе повышение содержания простагландина E1 в цереброспинальной жидкости при лихорадке параллельно с ростом температуры. Однако капельное введение салицилата натрия за час до введения пирогена, не влияя существенно на развитие лихорадки, в их опытах блокировало повышение простагландина E1, что не позволяет считать простагландин E1 медиатором развития лихорадки. Применяя фармакологический препарат – антагонист простагландина, J. H. Senner в 1974 году показал, что этот препарат блокирует лихорадку, вызванную простагландином E1 но не влияет на лихорадку, вызванную пирогеном.

Недостаточно выяснена ещё роль простагландина E1 в индукции нормальных срочных терморегуляторных реакций на холод или тепло. Так, например, показано, что при внутримозговом введении горным овцам простагландина E1 стимулируется дрожь при охлаждении, но ограничивается теплоотдача при высокой температуре окружающего воздуха. Этот эффект уже нельзя считать адаптивным в данных условиях. Скорее он отражает тенденцию к развитию лихорадки. Не выяснена и роль циклической 3,5-АМФ и простагландина E1 в механизме суточного ритма колебаний температуры, а также в развитии эмоциональной (и условнорефлекторной) лихорадки. Ещё не выяснено, могут ли какие-то факторы влиять в естественных условиях на уровень циклической 3,5-АМФ в клетках центра терморегуляции и в обход звена секреции простагландина. Выработанный в процессе эволюции эндогенный механизм запуска и поддержания лихорадки посредством продукции лейкоцитарного пирогена интимно связан, как это предполагал ещё И. И. Мечников, с фагоцитозом и воспалением. Он включается вторично и при различных нарушениях иммунного гомеостаза и иммунных реакциях как их типовой неспецифический компонент.

Большая медицинская энциклопедия 1979 г.

       
  Поиск по сайту 
«Ваш дерматолог»
 
       

 

 

Реклама, размещённая на сайте «Ваш дерматолог», является одним из источников его финансирования.
Наличие рекламы медицинских центров, лекарств, методов лечения, нельзя расценивать как рекомендацию владельца сайта к их посещению, приобретению или применению.

 

Последнее обновление страницы: 17.11.2014           Обратная связь          Карта сайта

© NAU. При цитировании и копировании материалов убедительная просьба делать активную ссылку на сайт «Ваш дерматолог»

Представленная на сайте информация не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения
и не может служить заменой очной консультации врача - дерматолога.