Ваш дерматолог

   
врач - дерматолог

 

 

Цианокобаламин

 

Большая медицинская энциклопедия
Авторы: И. П. Рудакова; В. М. Авакумов

 

Цианокобаламин (витамин B12) – кобальтсодержащее комплексное соединение, относящееся к веществам, содержащим корриновое ядро,– корриноидам, является витамином. Цианокобаламин обладает антипернициозным действием, влияет на гемопоэз, участвует в переносе метильных групп, например, при синтезе метионина, а также в синтезе нуклеиновых кислот и в обмене тетрагидрофолиевой кислоты. При недостаточности цианокобаламина экзогенного (алиментарного) или эндогенного характера развиваются анемия, изменения в спинном мозге типа фуникулярного миелоза, полиневропатия и др., отмечают ахлоргидрию, отсутствие аппетита, субфебрильную температуру. В медицине цианокобаламин используется в качестве лекарственного средства. В кристаллическом состоянии цианокобаламин получен в 1948 г.

Биосинтез витамина B12 осуществляется только микроорганизмами, среди которых основная роль принадлежит бактериям, актиномицетам и сине-зеленым водорослям. По-видимому, за счет последних витамин B12 накапливается в теле моллюсков, рыб и других водных животных; источником цианокобаламина в организме наземных животных являются актиномицеты. Очень большие количества этого витамина образуются при биологической очистке сточных вод в составе так называемого активного ила. Витамин B12 синтезируется также микрофлорой кишечника животных и человека при условии содержания кобальта в составе пищевых веществ. Источником витамина B12 в питании человека служат лишь животные продукты; самыми богатыми из них по содержанию витамина B12 являются печень рыб, говяжья печень и почки. В животных продуктах витамина B12 содержится (в мкг на 100 г сырого веса продукта):

  • в говяжьей печени – 50-130;
  • говяжьих почках – 20-50;
  • печени трески – 40;
  • сельди (филе) – 13;
  • пикше – 11;
  • треске – 10;
  • камбале – 10;
  • муке рыбной – 10-25;
  • говядине – 2-8;
  • телятине – 2;
  • сыре – 1,4-3,6;
  • коровьем молоке – 0,2-0,6;
  • свинине – 0,1-5.
  • В желтке куриного яйца 1,2

Основной частью молекулы цианокобаламина является кобальтовый комплекс азотистого макроцикла, носящего название «коррин». Ядро коррина содержит четыре восстановленных пиррольных кольца (или ядра), имеющих в в-положениях метильные, ацетамидные и пропионамидные заместители.

Молекулярный вес (масса) цианокобаламина равен 1355,4. В чистом виде цианокобаламин представляет собой кристаллический порошок тёмно-красного цвета без запаха. Цианокобаламин не имеет чётко выраженной температуры плавления: при температуре выше 200° он начинает постепенно темнеть и разлагаться, но не плавится вплоть до 320°. Порошок цианокобаламина гигроскопичен, трудно растворим в воде (растворяется лишь 1,25% вещества при 25°), растворим в 95% спирте, практически нерастворим в эфире, хлороформе, ацетоне. Цианокобаламин диамагнитен, кобальт в молекуле цианокобаламина имеет валентность + 3 и координационное число 6.

Цианокобаламин кристаллизуется из воды или водного раствора ацетона. Его кристаллы имеют вид красных призм и содержат кристаллизационную воду. В кристаллическом виде при комнатной температуре и в темноте цианокобаламин устойчив. Водные растворы цианокобаламина наиболее стабильны при рН 4,0-6,0, они могут без заметной потери биологической активности подвергаться автоклавированию и тогда сохраняются в темноте при комнатной температуре в течение нескольких лет. Однако наиболее современным методом стерилизации растворов витамина B12 является их обработка в замороженном состоянии (в запаянных ампулах) гамма-излучением. В щелочных растворах цианокобаламин менее устойчив: при рН 8,0 за несколько часов нагревания при 100° он разрушается примерно на 90%. Нагревание в 0,1 н. растворе едкого натра тоже разрушает витамин B12, как и его гидролиз разбавленными или слабыми кислотами. При гидролизе аскорбиновой кислотой цианокобаламин восстанавливается до неактивного продукта. Тиамин также инактивирует витамин B12.

Промышленное производство витамина B12 основано на его микро-биологическом синтезе с помощью Propionibacterium shermanii, синтезирующих витамин в форме кофермента, т. е. в форме аденозилкобаламина, который при последующей обработке цианистым калием превращается в устойчивый цианокобаламин. Выделение витамина B12 из ферментационных растворов осуществляется после гидролиза бактериальной массы при рН 4,0-4,5 и температуре 80-90° путём сорбции корриноидов на активированном угле и затем на катионите СГ-1 (в Н+-форме) с последующим элюированием аммиачно-боратным буферным раствором. Для осаждения белков элюат обрабатывают алюмокалиевыми квасцами и далее раствором цианистого калия при рН 6,0, в результате чего осуществляется перевод корриноидов в цианокобаламин. Химическая очистка витамина B12 производится путём получения его комплекса с резорцином и последующего разложения этого комплекса и кристаллизации витамина B12 из водно-ацетоновых растворов. Чистота кристаллического витамина B12 при этом способе очистки не ниже 95%.

Методы качественного определения цианокобаламина основаны на хроматографических, электрофоретических и биологических свойствах витамина B12. Количественные методы определения цианокобаламина делят на химические, физико-химические, микробиологические и ферментативные. Известные химические методы количественного определения цианокобаламина и его производных – кобаламинов заключаются в количественном определении 5,6-диметилбензимидазола, кобальта или цианида после разложения цианокобаламина.

Спектрофотометрический метод количественного определения состоит в прямом определении цианокобаламина по максимуму поглощения при длине волны 361 ±1 им, этот метод принят для количественного определения витамина B12 и описан в ГФХ. Микробиологические методы количественного определения кобаламинов основаны на свойстве отдельных микроорганизмов расти лишь при наличии в питательной среде кобаламинов. К таким микроорганизмам относятся Е. coii 113/3, Lactobacillus leichmannii, Ochromonas malhamensis, Euglena gracilis и др. Euglena gracilis пригодна также для определения содержания цианокобаламина в сыворотке крови.

Для количественного определения витамина B12 в сыворотке крови широко применяют метод радиоизотопного разведения, который по чувствительности близок к микробиологическому, а по быстроте выполнения превосходит его.

Ферментативные методы определения кобаламинов являются исключительно чувствительными и позволяют определять их пикомолярные количества. Они начали разрабатываться после открытия в живых организмах коферментных форм витамина B12 – метилкобаламина и аденозилкобаламина. Для этих методов используют ферменты диолдегидратазу, глицеролдегидратазу и другие, коферментом которых является аденозилкобаламин. Ферментативный метод основан на том, что количество активного фермента (холофермента) пропорционально количеству кофермента (KoBt2, в данном случае – аденозилкобаламина), добавляемого к избытку апофермента (белковой части KoBt2-зависимого фермента).

Витамин B12 присутствует в организме человека и животных в трех кофермент-активных формах: оксикобаламина, метилкобаламина и аденозилкобаламина, отличающихся друг от друга характером в-аксиальных заместителей в молекуле. Установлено, что эти три кобаламина могут превращаться друг в друга. Большая часть кобаламинов в организме человека и животных находится в форме аденозил- и оксикобаламина. У здоровых людей основной формой витамина B12 в плазме крови является метилкобаламин.

Оксикобаламин является главной транспортной и депонируемой формой витамина B12. Метилкобаламин и аденозилкобаламин – коферментные формы витамина B12 в составе КоB12- или B12-зависимых ферментов – участвуют в катализе большого числа биологических реакций, две из них – метилмалонил-КоА – мутазная (фермент метилмалонил-КоА-мутаза) и метионинсинтазная (фермент метионин-синтаза) обнаружены у человека и животных.

Потребность человека в витамине B12

Витамин B12 всасывается преимущественно в подвздошной кишке.

Потребность человека в витамине B12 очень невелика и составляет:

  • для детей:
    • в возрасте до 3 месяцев – 0,3 мкг;
    • в возрасте 4-6 месяцев – 0,4 мкг,
    • в возрасте 7-12 месяцев – 0,5 мкг,
    • в возрасте 1-3 лет – 1 мкг;
    • в возрасте 4-6 лет – 1,5 мкг;
    • в возрасте 7-10 лет – 2 мкг.
  • для взрослых и детей с 11 лет и старше 3 мкг в день
  • для беременных женщин и кормящих матерей – 4 мкг в день;

Поскольку витамин B12 синтезируется микрофлорой кишечника, то основной причиной его недостаточности является, как правило, не дефицит цианокобаламина в пище, а различные нарушения его всасывания.

Для всасывания в кишечнике небольших физиологических доз витамина B12 необходим так наз. внутренний фактор, антианемический фактор, или фактор Касла. При образовании в просвете кишечника не физиологически высоких концентраций витамина B12, напр. в результате приёма больших доз этого витамина, он может поступать в кровоток без участия внутреннего фактора за счет пассивного переноса и пиноцитоза.

Транспорт кобаламинов в плазме крови осуществляется с помощью трех транспортных белков – транскобаламинов  I, II и III. Установлено, что транскобаламин I относится к сывороточным а-глобулинам, а транскобаламин II – к в-глобулинам.

Недостаточность витамина B12

Основными проявлениями недостаточности витамина B12 являются нарушения процессов кроветворения, приводящие к гиперхромной мегалобластической анемии, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении.

Одной из причин развития фуникулярного миелоза также является гиповитаминоз B12. Установлена взаимосвязь между витамином B12 и фолиевой кислотой в процессах кроветворения. Существенная роль коферментных форм витамина B12 установлена не только для кроветворения, но и для процесса опухолевого роста. По экспериментальным данным, быстрый рост некоторых опухолей связан с увеличением содержания в организме метилкобаламина и активности фермента метионинсинтетазы, катализирующей превращение гомоцистеина в метионин.

Радиоактивный цианокобаламин

Наличие в молекуле цианокобаламина кобальта позволило получить радиоактивный витамин B12 путём включения 56Co, 57Co, 58Со и 60Со в состав питательных сред, на которых выращивали микроорганизмы, синтезирующие витамин B12. Изотопы кобальта используются в диагностике различных заболеваний. Кроме того, меченный радиоактивным кобальтом витамин B12 применяют для количественного определения этого витамина в сыворотке крови. Для введения радиоизотопной метки в витамин B12 наиболее применимыми изотопами кобальта являются 57Со и 58Co, поскольку доза облучения в этих случаях намного меньше, чем при использовании, напр., 60Со. Для введения в молекулы цианокобаламина используют также 32P и 14С. Первый добавляют в виде 32P-фосфата в питательную среду и быстро выделяют меченый корриноид; однако короткий период полураспада 32P ограничивает применение этого метода. Радиоактивный углерод используют для введения в молекулы предшественников витамина B12. Меченные 13C корриноиды широко применяются в 13C-ЯМР-спектроскопии.

Цианокобаламин как медицинский препарат

В качестве лекарственных средств в медицине используют цианокобаламины, а также метаболически более активные формы витамина B12 – оксикобаламин и кобамамид.

Цианокобаламин (Суаnocobalaminum; синонимы: Antipernicin, Соbione, Vitaminum B12 и др.) представляет собой кристаллический порошок тёмно-красного цвета без запаха, гигроскопичный, трудно растворимый в воде.

Цианокобаламин является эффективным противоанемическим средством и используется для лечения злокачественной анемии, постгеморрагических железодефицитных состояний, апластических анемий у детей, анемий алиментарного и другого происхождения. Цианокобаламин применяют также при лучевой болезни, дистрофии у недоношенных и новорожденных детей после перенесенных инфекций, при спру, заболеваниях печени, полиневритах, радикулите, невралгиях, в т. ч. невралгии тройничного нерва, диабетических невропатиях, заболеваниях центральной нервной системы (амиотрофическом боковом склерозе, энцефаломиелите и др.), болезни Дауна, при кожных заболеваниях и др.

Цианокобаламин назначают внутрь (для улучшения всасывания – с фолиевой кислотой), внутримышечно, подкожно, внутривенно и интралюмбально.

При пернициозной анемии цианокобаламин вводят в инъекциях по 100-200 мкг 1 раз в 2 дня до наступления ремиссии (или ежедневно в течение первой недели до ретикулоцитарного криза). При пернициозной анемии с явлениями фуникулярного миелоза и при макроцитарных анемиях с поражением нервной системы – по 500 мкг и более (до 1000 мкг на инъекцию) в первые 7-10 дней ежедневно, а затем с интервалом в 3-5-7 дней.

Для поддерживающей терапии при фуникулярном миелозе обычно назначают по 100 мкг цианокобаламина 2 раза в месяц, а при наличии неврологических симптомов – по 200-400 мкг 2-4 раза в месяц.

При постгеморрагических и железодефицитных анемиях назначают внутримышечно по 30-100 мкг цианокобаламина 2-3 раза в неделю; при апластических анемиях у детей – по 100 мкг ежедневно; при анемиях алиментарного характера в раннем детском возрасте и анемиях у недоношенных – по 30 мкг в течение 15 дней.

При заболеваниях нервной системы цианокобаламин назначают в возрастающих дозах от 200 до 500 мкг на инъекцию, в качестве поддерживающей терапии при улучшении состояния по 100 мкг в день; курс лечения до 2 недель.

При травматических поражениях периферических нервов цианокобаламин вводят по 200-400 мкг 1 раз в 2 дня в течение 40-45 дней.

При гепатитах, циррозах печени назначают (взрослым и детям) по 30-60 мкг в день или по 100 мкг через день в течение 25-40 дней.

При дистрофии у детей раннего возраста и после перенесенных инфекций, при болезни Дауна и детском церебральном параличе цианокобаламин назначают по 15-30 мкг через день.

При спру, лучевой болезни, диабетической невропатии назначают по 60-100 мкг ежедневно в течение 20-30 дней.

При фуникулярном миелозе, амиотрофическом боковом склерозе и рассеянном склерозе цианокобаламин вводят иногда в субарахноидальное пространство по 15-30 мкг, постепенно увеличивая дозу до 200-250 мкг.

Обычно цианокобаламин переносится хорошо. Однако при повышенной чувствительности к препарату могут возникать аллергические явления, нервное возбуждение, тахикардия, боли в области сердца. В этих случаях лечение цианокобаламином временно прекращают, а в дальнейшем его назначают в малых дозах – по 15-30 мкг. В процессе лечения цианокобаламином необходимо контролировать свертываемость крови и соблюдать особую осторожность, назначая его больным со стенокардией и наклонностью к тромбообразованию. Не следует также назначать цианокобаламин больным с острыми тромбоэмболическими осложнениями. Не рекомендуется совместное (в одном шприце) введение растворов цианокобаламина, тиамина и пиридоксина, т. к. содержащийся в молекуле цианокобаламина ион кобальта способствует разрушению этих веществ; цианокобаламин может также усиливать аллергические реакции, вызываемые тиамином, цианокобаламин противопоказан при эритремии, эритроцитозе.

Форма выпуска: ампулы по 30; 100; 200 и 500 мкг в 1 мл изотонического р-ра натрия хлорида, т. е. по 1 мл 0,003; 0,01; 0,02 и 0,05% раствора; таблетки, содержащие цианокобаламина 50 мкг и фолиевой кислоты 800 мкг. Цианокобаламин входит также в состав поливитаминных препаратов. Хранение: в запаянных ампулах в защищенном от света месте.

Оксикобаламин

Оксикобаламин (Охуеоbalaminum; синонимы: Hydroxycobalaminum и др.) по сравнению с цианокобаламином является более активной формой, дольше сохраняется в организме, что обусловлено его способностью прочнее связываться с белками плазмы крови и медленнее выводиться с мочой. Оксикобаламин в меньшей степени, чем цианокобаламин, увеличивает свертываемость крови.

Показания, дозы, и противопоказания к назначению те же, что и для цианокобаламина. Форма выпуска: ампулы по 1 мл, содержащие 100; 500 и 1000 мкг оксикобаламина. Хранение: в запаянных ампулах в тёмном месте.

Кобамамид

Кобамамид (Cobamamidum; синонимы: кобамидный кофермент, Adenosylcobalamin, Coenzyme B12 и др.) – наиболее биологически активная форма витамина B12.

Кобамамид, обладая свойствами цианокобаламина, отличается от него выраженной анаболической активностью. В отличие от анаболических средств гормональной природы препарат не вызывает побочных реакций.

У новорожденных, недоношенных или ослабленных детей с выраженной гипотрофией, кобамамид стимулирует активность пищевых и формирование прочих рефлексов, увеличивает прибавку массы тела, повышает мышечный тонус и двигательную активность. Препарат эффективен в комплексной терапии гипоксических состояний новорожденных; он способствует компенсации метаболического ацидоза, нормализации окислительно-восстановительных процессов. При невротической анорексии у взрослых кобамамид улучшает аппетит, стимулирует деятельность кишечника, способствует увеличению массы тела и др.

Препарат вводят внутрь подкожно, внутримышечно, внутривенно.

Новорожденным и детям первого года жизни в качестве анаболического средства, а также при гипоксии и анемии препарат обычно назначают внутрь. Таблетку без оболочки (1000 мкг) растворяют перед употреблением в 25 мл 5% раствора глюкозы и дают по 1 чайной ложке (200 мкг) за 30 минут до кормления 5 раз в день. Курс лечения 7-10 дней.

Детям старше года кобамамид назначают по 500 мкг (в 50 мл кипячёной воды за полчаса до еды) 2-3 раза в день в течение 7-30 дней. В тяжёлых случаях новорожденным препарат вводят внутривенно по 500 мкг одновременно с введением раствора глюкозы, кокарбоксилазы и гидрокарбоната натрия в течение 3-4 первых дней после рождения, в последующие 6-7 дней кобамамид вводят внутримышечно в той же дозе.

Взрослым при невротической анорексии и астении препарат назначают внутрь по 500-1000 мкг 3-6 раз в день (суточная доза до 3000 мкг) в течение 1-3 месяцев.

Форма выпуска: таблетки по 500 и 1000 мкг без оболочки; таблетки, покрытые оболочкой, по 100, 500 и 1000 мкг в ампулах в виде лиофилизированного порошка по 100, 500 и 1000 мкг.

Хранение: в сухом, защищенном от света месте.

Большая медицинская энциклопедия 1979 г.

 

       
  Поиск по сайту 
«Ваш дерматолог»
 
       

 

 

Реклама, размещённая на сайте «Ваш дерматолог», является одним из источников его финансирования.
Наличие рекламы медицинских центров, лекарств, методов лечения, нельзя расценивать как рекомендацию владельца сайта к их посещению, приобретению или применению.

 

Последнее обновление страницы:06.12.2014           Обратная связь          Карта сайта

© NAU. При цитировании и копировании материалов убедительная просьба делать активную ссылку на сайт «Ваш дерматолог»

Представленная на сайте информация не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения
и не может служить заменой очной консультации врача - дерматолога.